Hay cientos de variantes genéticas que influyen en la predisposición de un individuo a la diabetes tipo 1 y tipo 2. A nivel individual, cada variante tiene un pequeño efecto, pero colectivamente tienen un gran impacto en la susceptibilidad de la enfermedad.
Los mecanismos de acción de estas variantes son un misterio porque la gran mayoría están ubicadas en regiones genómicas que no codifican para proteínas, una vasta área que cubre el 98% del genoma humano. Una mayor comprensión de cómo estas variantes contribuyen al riesgo de padecer diabetes podría contribuir a identificar genes y desarrollar nuevos tratamientos que aborden los mecanismos que originan la diabetes, un importante problema de salud pública en todo el mundo.
En los últimos años, se ha demostrado que las secuencias que no codifican proteínas son fundamentales para la forma en que se regulan y expresan los genes. También se sabe que algunas variantes de ADN que afectan al riesgo de padecer diabetes influyen en si un gen se expresa en niveles más altos o más bajos en las células beta de los islotes pancreáticos que producen insulina.
Otro mecanismo por el cual las variantes de ADN no codificantes podrían influir en el riesgo de padecer la enfermedad es a través de los efectos en el splicing del ARN, un proceso que permite que las células produzcan más de un tipo de molécula de ARN a partir de un solo gen. Cuando falla la regulación del splicing del ARN, esto da lugar a enfermedades tan variadas como el cáncer y la enfermedad de la motoneurona.
Un equipo de investigación liderado por Jorge Ferrer, investigador principal del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el CIBERDEM, planteó la hipótesis de que las variantes genéticas que regulan el splicing del ARN podrían afectar a la transcripción de genes relacionados con el riesgo de padecer diabetes tipo 1 y tipo 2.
Estudios previos han trazado la ubicación de las variantes genéticas que regulan el splicing en diferentes tejidos humanos. Sin embargo, estos esfuerzos de investigación no llegaron a analizar exhaustivamente los islotes pancreáticos, células especializadas en el páncreas que incluyen células beta que crean y secretan la hormona insulina.
El equipo del Dr. Ferrer hizo frente a este obstáculo obteniendo los datos de secuencias de ARN e información de genotipos de los islotes pancreáticos de casi 400 donantes humanos. Utilizaron estos datos para desarrollar el atlas más completo de variantes genéticas que regulan el splicing de ARN en los islotes pancreáticos hasta la fecha. Paralelamente, también analizaron un atlas de variantes genéticas que influyen en la expresión de genes relacionados con el riesgo de padecer diabetes tipo 1 y tipo 2.
Al analizar ambos atlas y cómo interactúan las variantes genéticas, el equipo científico descubrió nuevos mecanismos biológicos. Por ejemplo, estudios previos han demostrado que la interrupción de la función del gen ERO1B puede provocar intolerancia a la glucosa en modelos de ratón. Usando el atlas, el estudio demuestra que la variación genética afecta al splicing del ARN del gen, con algunas variantes que predisponen a las células a crear una versión de la proteína ERO1B que es más corta y probablemente no funcional.
Al agregar la variación de splicing de ARN al espectro de mecanismos moleculares que subyacen a la predisposición a la diabetes tipo 2, el equipo científico espera que el atlas sirva como un recurso útil para comprender mejor la compleja genética que sustenta la biología de la diabetes, todo con el objetivo de desarrollar nuevas terapias.
“Los objetivos genéticos que se proponen en función de la evidencia genética humana duplican su probabilidad de éxito en las líneas de desarrollo de fármacos”, afirma Silvia Bonàs Guarch. “Nuestro trabajo abre la puerta a nuevos enfoques terapéuticos que aprovechan la gran influencia del splicing en la biología de los islotes pancreáticos y la diabetes”.
La investigación se publicó en la revista Genome Biology el pasado mes de septiembre de 2022. Goutham Atlas es el primer autor del estudio, con Jorge Ferrer y Silvia Bonàs como coautores principales. El trabajo fue apoyado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Consejo de Investigación Médica y el Consejo Europeo de Investigación.
Artículo de referencia
Atla, G., Bonàs-Guarch, S., Cuenca-Ardura, M. et al. Genetic regulation of RNA splicing in human pancreatic islets. Genome Biol 23, 196 (2022). https://doi.org/10.1186/s13059-022-02757-0
