Investigadores del CIBERDEM en el IRB Barcelona, la Universidad de Barcelona, el VIMM y la Universidad de Padua desvelan el papel clave de la Mitofusina 2 celular en la interconexión de orgánulos dentro de las células. Como estructuras esenciales con funciones especializadas, las mitocondrias dependen de intrincadas conexiones para una comunicación fluida. Entre estos orgánulos, las mitocondrias (conocidas como centrales eléctricas celulares) y el retículo endoplásmico (responsable de la síntesis de proteínas y lípidos) mantienen intercambios vitales.
Un equipo de investigación dirigido por el jefe de grupo del CIBERDEM Antonio Zorzano, del IRB Barcelona, y la Universidad de Barcelona, Luca Scorrano, del VIMM y la Universidad de Padua, y Deborah Naón, miembro de ambos equipos, ha revelado la existencia de distintas "variantes" de la proteína Mitofusina 2, denominadas ERMIT2 y ERMIN2. Estas variantes se generan a través del “splicing alternativo”, un proceso en el que segmentos del gen denominados "exones" se reorganizan para generar proteínas diferentes a partir de la misma secuencia de ADN. Sorprendentemente, ERMIN2 y ERMIT2, derivadas de la proteína mitocondrial Mitofusina 2, no se localizan en las propias mitocondrias, sino en el retículo endoplásmico.
"Nuestra exhaustiva investigación halló ERMIN2 y ERMIT2 en una amplia gama de células y tejidos humanos, entre ellos tejido adiposo, músculo e hígado. Estos hallazgos subrayan la participación de estas proteínas en el mantenimiento de una funcionalidad celular óptima", explica el Dr. Zorzano, líder del laboratorio de Enfermedades Metabólicas Complejas y Mitocondrias del IRB Barcelona.
Codirigió el estudio junto con el Dr. Scorrano, Catedrático de Bioquímica del Departamento de Biología de la Universidad de Padua, Investigador Principal y antiguo Director Científico del VIMM, quien afirma: "Nuestra investigación descubrió el papel regulador de ERMIN2 en la formación del retículo endoplásmico, mientras que ERMIT2 interactúa con Mitofusina 2, formando un puente entre las mitocondrias y el retículo endoplásmico. Este puente facilita el intercambio de señales y lípidos entre estas estructuras celulares cruciales".
Los genes contienen las instrucciones para producir proteínas específicas dentro de las células. Sin embargo, algunos genes se someten a un proceso denominado "splicing alternativo", en el que las células combinan selectivamente fragmentos de genes para generar múltiples variantes proteicas. Este mecanismo aumenta la complejidad y adaptabilidad de nuestros cuerpos, desempeñando un papel fundamental en el funcionamiento de los organismos vivos.
En el caso de la Mitofusina 2, una proteína mitocondrial, el equipo de investigadores ha descubierto dos variantes desconocidas hasta ahora, denominadas ERMIT2 y ERMIN2, que residen en el retículo endoplásmico. La ERMIT2, al interactuar con la Mitofusina 2, establece la conexión crítica entre las mitocondrias y el retículo endoplásmico, mientras que la ERMIN2 regula la estructura de este último.
"Este estudio representa uno de los pocos casos en los que se han observado estas variantes alternativas de proteínas mitocondriales. En consecuencia, la interacción y el mecanismo de acción que describimos en este estudio son muy innovadores", señala Deborah Naón, primera autora y también lider del estudio. La Dra. Naón inició el proyecto durante sus estudios de doctorado en el IRB Barcelona y lo continuó durante su etapa postdoctoral en el VIMM y la Universidad de Padua.
Facilitada por la Mitofusina 2 y su variante ERMIT2, la interacción entre el retículo endoplásmico y las mitocondrias es vital para el metabolismo lipídico, la regulación metabólica general y el funcionamiento tanto de las mitocondrias (las centrales energéticas de la célula) como del retículo endoplásmico (la fábrica de síntesis de proteínas y lípidos). Cuando esta interacción entre orgánulos se ve comprometida, se produce una condición conocida como "estrés del retículo endoplásmico", que conlleva efectos perjudiciales para las células, los tejidos y el organismo.
De hecho, en 2019 el grupo del Dr. Zorzano descubrió que la interacción alterada entre estos dos orgánulos contribuye a la esteatohepatitis no alcohólica, una grave complicación hepática asociada a trastornos metabólicos. Ahora, el equipo ha logrado mejorar la función hepática en modelos de esteatohepatitis no alcohólica simplemente estimulando la producción de la proteína puente ERMIT2.
"La interacción entre las mitocondrias y el retículo endoplásmico también está alterada en síndromes que presentan resistencia a la insulina, como la diabetes y la obesidad. Por tanto, este hallazgo presenta una potencial estrategia terapéutica que merece la pena explorar", explica el Dr. Zorzano, que también es Catedrático de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona (UB) y miembro del CIBERDEM.
Además, mutaciones en el gen Mitofusina 2 causan Charcot-Marie-Tooth 2A, una neuropatía periférica genética caracterizada por debilidad muscular grave en las piernas. Las dificultades ambulatorias resultantes suelen requerir el uso de silla de ruedas. "El descubrimiento de ERMIN2 y ERMIT2 abre la posibilidad de que las alteraciones en el retículo endoplásmico y la comunicación de este orgánulo con las mitocondrias contribuyan a las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. De ser así, podríamos explorar nuevas estrategias terapéuticas específicas para este trastorno actualmente intratable", añade el Dr. Scorrano.
"Nuestros esfuerzos futuros se centrarán en comprender la regulación de este "procesado" génico para determinar la producción de variantes proteicas específicas. El equipo también analizará el delicado equilibrio de este proceso en diversas condiciones fisiológicas y patológicas, incluidos trastornos metabólicos y neurológicos", concluye la Dra. Naón.
Este trabajo se ha llevado a cabo en el marco de proyectos financiados por la Fundación "la Caixa", el Ministerio español de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación, la Asociación de Distrofia Muscular (MDA), el Ministerio italiano de Universidad e Investigación y el Plan Nacional de Recuperación y Resiliencia italiano (PNRR), Misión 4, Componente 2, Inversión 1.2, apoyado por fondos de la Unión Europea - NextGenerationEU.
El estudio contó con la colaboración del grupo DIAMET, del CIBERDEM y el IISPV (Joan Vendrell y Sonia Fernández-Veledo), y de laboratorios del IRB Barcelona, entre ellos los dirigidos por Manuel Palacín (también CIBERER) y Modesto Orozco, que desempeñaron un papel crucial en la discusión de los mecanismos de interacción y en el análisis de los resultados. Además, contribuyeron al estudio grupos de investigación del Instituto de Neurociencias de la Universidad Autónoma de Barcelona, la Universidad Rovira i Virgili, el Hospital Joan XXIII y el Parc Sanitari Sant Joan de Déu.
Referencia del artículo:
Splice variants of Mitofusin 2 shape the endoplasmic reticulum and tether it to mitochondria. Déborah Naón, María Isabel Hernández-Alvarez, Satoko Shinjo, Milosz Wieczor, Saska Ivanova, Olga Martins de Brito, Albert Quintana, Juan Hidalgo, Manuel Palacín, Pilar Aparicio, Juan Castellanos, Luis Lores, David Sebastián, Sonia Fernández-Veledo, Joan Vendrel, Jorge Joven, Modesto Orozco, Antonio Zorzano and Luca Scorrano. Science (2022) DOI: 10.1126/science.adh9351
